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治疗难治性抑郁症:两个新的研究方向

大话精神 大话精神 2019-07-01

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,在一定程度上改善了数百万抑郁患者的生活;但对其他一部分来说,这些药却没有起到作用。据报道,我们目前的抗抑郁药物只能减轻60%左右尝试者的病情,而对30- 40%的人几乎没有效果。


如果你/你的患者一直感到严重抑郁,但抗抑郁药物似乎没有帮助,最近发表的两个研究结果可能会对原因提供新的解释。这两个突破性的想法将有望带来新的治疗方案。



抑郁症会发生哪些神经生物学变化?


日本广岛大学的神经科学家Yumiko Saito和Yuki Kobayashi和他们的同事发现了一个新的假说,研究报告发表在《神经科学》杂志上。


在先前的体外细胞分析研究中,Saito曾发现,大脑中一种名为RGS8的蛋白质有助于控制与睡眠、食欲和情绪反应有关的激素受体MCHR1。RGS8会抑制MCHR1,以此减轻抑郁症的症状。为了更接近答案,在这项新的研究中,研究人员用两组老鼠进行了实验:一组是正常的小鼠,另一组是基因改造的小鼠,它们具有更高水平的RGS8表达。

 

这些小鼠接受了一项强迫游泳测试,在这个测试中,动物们被放在一个他们无法离开的温暖的水箱中,它们会试图爬壁挣脱,努力无效之后会放弃挣扎,或游泳,或漂浮在水面上静止不动。在这期间内,小鼠漂浮静止不动的时间被解释为绝望抑郁时间,时间越长表示小鼠越抑郁绝望。

 

在测试中,RGS8增强的小鼠,其静止时间更短,这表明它们游得更多,因此更少抑郁。当给这些小鼠服用抗抑郁药物(desipramine)时,它们的静止时间甚至会进一步缩短。

 

当给正常的小鼠服用一种叫做SNAP94847的药物,这种药物可以阻止MCHR1发挥作用时,这些小鼠在游泳池中的静止时间大大减少;但是当RGS8增强的老鼠服用了同样的药物时,它们的消极情绪水平似乎没有受到影响。

 

Saito解释说,这些老鼠表现出一种新型的抑郁。单胺递质似乎与这种抑郁行为无关,而MCHR1却在其中起了关键作用。

 

当研究人员在显微镜下检查被安乐死的小鼠的大脑时,他们发现,在海马CA1区域,RGS8增强的小鼠表现出比正常小鼠更长的神经纤毛(MCHR1被定位)。这些发现表明,CA1区域RGS8蛋白水平的升高可能是纤毛变长的原因之一。因此,可以推测,纤毛长度的显著变化可能与RGS8[小鼠]中观察到的行为结果有关。

 

该研究结果表明,RGS8在抑郁症的神经生物学中起到了调节作用。动物实验支持利用RGS8的调节功能,治疗包括抑郁症在内的情绪障碍。如果这些结果可以安全地复制到人类身上,那么,这种蛋白质可能是一个有前途的新一代抗抑郁药的靶点。


另一个关于难治性抑郁症病因的新理论


最近发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上的另一项新理论认为,抑郁症与乙酰左旋肉碱分子(acetyl-L-carnitine,LAC)有关。


在最新的研究中,科学家们测量了重症抑郁症(MDD)患者血液样本中的LAC含量。他们发现,与没有抑郁症的同龄个体相比,这些患者的LAC水平显著降低。另外的分析显示,低LAC患者表现出更严重的抑郁症,并且更有可能在生命早期发展成MDD。最后,研究人员发现,LAC的减少与有童年创伤史和治疗抵抗性抑郁症有关,尤其是女性。

 


在抑郁症患者中,某些因素导致与LAC生物学相关的机制出现问题。令人惊讶的是,在那些对标准抗抑郁药没有反应的患者中,LAC的缺乏程度甚至更严重。


科学家现在正在开发一种血液测试,目的是确定抑郁患者的LAC水平。这项研究代表了独特的进展,因为它指出LAC筛查可能是诊断特定类型抑郁症的一种潜在工具——这种类型的抑郁症非常严重,通常具有治疗抵抗性,并且部分原因可能来自生命早期的创伤。这些发现可以促进对LAC在谷氨酸功能和行为状态上的作用的研究。


参考文献

1. Kobayashi Y,Takemoto R, Yamato S, et al. Depression-resistant Phenotype in Mice Overexpressing Regulator of  G Protein Signaling 8 (RGS8)[J]. Neuroscience,2018, 383: 160-169.

2. Carla Nasca,Benedetta Bigio, et al. Acetyl-l-carnitine deficiency in patients with major depressive disorder. Proceedings of the National Academyof Sciences, 2018; 201801609 DOI: 10.1073/pnas.1801609115

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